Metabolische Stimulus-Response-Experimente : Werkzeuge zur Modellierung, Simulation und Auswertung

Abstract

Die Modellbildung metabolischer Systeme wurde in den letzten Jahren zu einem der Hauptarbeitsgebiete im Metabolic Engineering, um die komplexen Regelmechanismen einer lebenden Zelle zu verstehen. In dieser Arbeit wurde ein vielseitiges Werkzeug entwickelt, um Modellierer bei der Erstellung und Überarbeitung von Modellen zu unterstützen, die auf Messdaten aus einem Stimulus-Response-Experiment aufbauen. Im Verlauf der Modellbildung ist der Modellierer meist nicht nur mit einem einzigen Modell beschäftigt, sondern mit Sequenzen, Alternativen und strukturellen Varianten von Modellen. Für die Unterstützung der Modellbildung dynamischer biochemischer Netzwerke, die auf in-vivo Daten basieren, ist daher mehr als nur Simulation erforderlich. In dieser Arbeit wurde ein neues Konzept für Modellfamilien spezifiziert und implementiert. Mit diesem Konzept können eine Vielzahl von ähnlichen Modellen in einer einzigen Beschreibung gespeichert werden, mit der Hilfe von Netzwerk und kinetischen Varianten. Dadurch wird ein automatisches Navigieren im Raum der Modellvarianten möglich, in dem biologisch unsinnige Modelle auf der Basis einer Elementarmodenanalyse ausgeschlossen werden können.

Das Einbeziehen von Messdaten wird durch die Möglichkeit unterstützt, Splines an Stelle von Zustandsvariablen zu verwenden. Anschließend werden leistungsfähige automatische Methoden benötigt, die den Modellierer bei der Modellbildung, Organisation und Auswertung alternativer Modelle unterstützen.

Dieses Werkzeug wurde als Rechenkern entworfen, der in eine Kette von Werkzeugen eingebaut werden soll. Durch automatische Codegenerierung, automatische Differentiation zur Sensitivitätsanalyse und Grid-Computing Technologie wird eine Hochleistungsrechenumgebung erstellt. Sie unterstützt die Modellspezifikation in XML und bietet mehrere Softwareschnittstellen.

Die Leistungsfähigkeit und Nutzbarkeit des Softwarewerkzeugs dieser Arbeit wird an mehreren Beispielen von laufenden Forschungsprojekten gezeigt. Darüber hinaus wurde ein Optimierungsalgorithmus entwickelt, der dem Softwarewerkzeug ermöglicht die Aufgabe der Modellvariantensuche und Parameteranpassung zu übernehmen. Das Ergebnis der Berechnung ist ein Ranking der Modellvarianten, die die Messdaten am besten reproduziert haben.

Metabolic modeling has become a major activity in metabolic engineering in recent years, in order to understand the complex regulation phenomena in a living cell. In this thesis, a versatile tool has been developed to support a modeler with the setup and refining of a model, that simulates the data extracted from a rapidly sampled stimulus response experiment.

In the course of the modeling process, the modeler is typically not only concerned with a single model but with sequences, alternatives and structural variants of models. Supporting the modeling process of dynamic biochemical networks based on sampled in vivo data requires more than just simulation. For this purpose, the new concept of model families is specified and implemented in this thesis. With this concept, a multitude of similar models can be formulated in a single description by using network and kinetic variants The concept allows to automatically navigate in the space of models and to exclude biologically meaningless models on the basis of elementary flux mode analysis.

An incremental usage of the measured data is supported by using splined data instead of state variables. Powerful automatic methods are then required to assist the modeler in the organization and evaluation of alternative models. This tool has been developed as a computational engine, intended to be built into a tool chain. By the use of automatic code generation, automatic differentiation for sensitivity analysis, and Grid computing technology, a high performance computing environment is achieved. It supplies XML model specification and several software interfaces.

The performance and usability of the tool of this thesis is illustrated by several examples from ongoing research projects. An optimization algorithm was developed, enabling the software tool to automatically carry through the tasks of model variant switching and parameter fitting. The computation results into a ranking of models variants fitting best to the experimental data.